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癌细胞为何总是耐药?

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发表于 2018-11-30 14:50:50 | 显示全部楼层 |阅读模式
癌细胞为何总是耐药?
近年来肿瘤的预防与治疗领域取得了突破性的进展,临床上手术、放化疗以及免疫疗法的结合使用也大幅提高了患者的寿命以及生活质量。然而,在很多情况下,肿瘤组织还是会出现较强的抗药性,使得治疗结果不尽人意。但究竟为什么会耐药呢?
1.癌细胞将药物排除细胞外
       细胞表面有一种蛋白质,可以消耗能量将药物排出细胞,使细胞内的药物浓度下降以致于不足以毒杀细胞。目前发现 15 种以上这类蛋白质,由于能与多种药物结合,故又名为多重抗药性蛋白。当肿瘤这类多重抗药性蛋白的表现增加时,许多药物治疗的效果就会变差,使肿瘤又再复发。
2.癌细胞使药物失去活性
       许多抗癌药物进入病人体内后尚须经过一连串酵素反应才会成为真正有药效的化学分子,因此若癌细胞内“活化”药效的某个酵素作用力下降,药物就无法完全发挥作用,此种癌细胞就能显现出“抗药性”了。另一方面,有些具活性的药物则可能因为癌细胞内酵素的“脱毒作用”(detoxification)而丧失应有活性,此时癌细胞就获得了耐受该药物的能力。
3.目标蛋白变异
       标靶药物的优点是能“精准”攻击癌细胞内致癌基因表现的蛋白质,因此副作用较小;但也由于如此,只要目标致癌基因有了另一种突变致使标靶药物无法辨认它、不能攻击它时,标靶药物就很容易失效。
4. 癌细胞自杀的能力受到抑制
       除了手术治疗以外,不论传统的化学药物或是最近发展成功的标靶治疗甚至免疫治疗,大多须依赖癌细胞本身启动自杀机制才能消灭癌细胞。因此当启动此自杀机制的环节发生更严重的错误,使药物无法让癌细胞自杀时,这些药物也就无法有效消灭肿瘤。
5. 肿瘤内癌细胞的异质性(heterogeneity
       据估计一个约如弹珠大小(1 立方厘米)的肿瘤就拥有约 10 亿个细胞。虽然同一个肿瘤内的癌细胞皆源于同一个正常细胞,但经过多次细胞分裂后,癌细胞 DNA 修复的能力较差,因而累积许多 DNA 变异,这使得这些癌细胞彼此间往往有不同程度的异质性。肿瘤抗药性产生的一个主要原因就在于,肿瘤中一小部分细胞早就对治疗药物有抗药性,当药物将大部分癌细胞杀光时,小部分癌细胞就趁势窜出。
6. 肿瘤微环境的改变
       肿瘤内除了癌细胞还有其他的“基质细胞”(stromal cell),如血管内皮细胞、巨噬细胞、纤维母细胞等,研究发现,这些“正常”细胞与癌细胞的交互作用会影响癌细胞对药物的反应,也会影响癌细胞转移、恶化等性质。此外,基质细胞也能影响免疫系统对抗癌细胞的能力。抗癌药物治疗后,可能使与基质细胞具较恶性交互作用的癌细胞存留下来,且渐渐坐大显现出抗药性。
       耐药是个另医生和患者都很头痛的问题,几乎让人束手无策。好消息是科学家对抗药性的研究愈透彻后,提供药厂更多开发下一代药物的新策略。以 EGFR 的标靶药物为例,已经有第三代药物经 FDA 核准,在癌症治疗最前线协助对抗已对第一、二代药物产生抗药性的肺癌。治疗当然是以疾病痊愈为终极目标,但在不得已的状况下,若能长期控制癌症病情、延长病患寿命使之成为一种“慢性病”,相信已是对病患最好的治疗方式了。

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