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分子生物学重大发现: 脑细胞篡改了DNA引发阿尔茨海默病

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发表于 2018-12-11 10:07:57 | 显示全部楼层 |阅读模式
    早在20世纪70年代,科学家们首先发现某些细胞可以重组移位和编辑自身DNA编码序列。一些免疫细胞能够剪裁基因编码片段生成蛋白质用于监测或对抗病原体,并将其余的DNA片段再拼接创建新的基因序列。

    例如人体B细胞能产生大约1万亿种抗体,足以抵御大量细菌、病毒和其他外来异物的攻击。

    科学家已意识到并了解这种基因组重组特性,称之为体细胞基因重组。现在发现大脑某些神经元细胞也具备这种能力。那些神经元似乎与众不同,比周围的神经元细胞具有更多DNA或不同编码序列。

    为了寻找人脑细胞基因自我重组的确切证据,加州斯坦福Burnham Prebys医学研究所的神经科学家Jerold Chun和他的同事分析了6名健康老人和7名患有非继发性阿尔茨海默病患者捐赠大脑组织。

    研究人员测试了含有淀粉样蛋白前体蛋白(APP)神经元细胞是否具有不同基因编码,以确定阿尔茨海默病患者脑中蛋白质斑块的形成来源。

    研究人员认为合成APP蛋白质的基因是一候选研究对象。前期研究实验结果表明,阿尔茨海默病患者的神经元可能含有额外基因拷贝,这可能是由于神经细胞基因重组而引起的。

    科学家们最新分析结果显示,神经元似乎不是携带一、两种APP基因突变体,而是成千上万种不同基因代码序列。有些改变仅涉及单一核苷酸碱基变化,即构成DNA遗传密码的亚基。而在某些情况下,APP基因突变是剪裁掉了很大一部分DNA编码序列,其余部分则重新编织在一起。

    研究人员还发现,阿尔茨海默病患者的神经元含有APP基因种类数量是健康人神经元细胞内基因数量的六倍。在患有阿尔茨海默病患者的神经元内发现了至少有11种基因突变,而没有患该病的死亡受试者大脑神经元里却没有这些基因突变。

    研究人员以此推断在个体生命中遗传DNA未必留下的是一个恒定蓝图,神经元可能具备改变这个遗传DNA蓝图的能力。

    神经元具备这种特殊能力可能会使之受益。因为它们可以产生一系列增强学习、记忆或其他脑功能的APP蛋白。科学家还推测到,神经元细胞的基因重组也可能通过产生有害形式的蛋白质或通过其他方式破坏脑细胞,进而诱发某些人患上阿尔茨海默病。

    那么,这些基因重组突变来源于哪里?科学家认为基因重组取决于一种称为逆转录酶的酶,它可以制造RNA分子的DNA拷贝。当神经元产生APP基因的RNA拷贝时,就可能出现一种新的DNA变异。这一步骤是细胞产生蛋白质的正常程序。然而,逆转录酶可以重新复制RNA分子以制备APP基因的DNA复制物,然后再嵌回到原来基因组的序列中去。

    Chun教授说,由于逆转录酶是一台粗糙的“复印机”,新生成的DNA序列可能与原基因不匹配。因此,可能编码出不同APP蛋白突变体。

    已知阻断逆转录酶的药物是抗HIV感染的标准治疗一部分,因此,抗逆转录酶的药物很有可能治疗抗阿尔茨海默病。

    波士顿塔夫茨大学的病毒学家John Coffin等一些科学家希望能更多实验证据验证这种逆转录酶的作用。看上去是涉及到逆转录酶作用,但仍需要大量实验来明确它是怎样工作的。

    美国西北大学Feinberg医学院病毒学家Steven Wolinsky甚至谨慎地告诫,用抑制逆转录酶药物治疗阿尔茨海默病恐怕为时尚早。我们还没有任何临床试验数据支持该种治疗方法。业界也有人认为这个修饰改变DNA基因的过程,可能是一种诠释大脑产生多样性的全新机制。

    为进一步验证如此重大发现,需要其他独立的研究团队复制和验证这项研究的意外发现。

    如果最终发现在体细胞出现的DNA重组现象也同样发现在神经元细胞内,就有证据证明了该神经元细胞内的基因重组可能参与了脑部疾病的发病机理,比如帕金森病的起因。

参考文献:
Somatic APP gene recombination in Alzheimer’s disease and normal neurons.
Ming-Hsiang Lee and Jerold Chun, et al,. Nature Nov. 2018 https://doi.org/10.1038/s41586-018-0718-6

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